La maladie d’Alzheimer – À ne pas oublier

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Joël Rollinger

On estime actuellement que 47 millions de personnes souffrent de démence. La maladie d’Alzheimer est la première cause démence (65%) et le trouble dégénératif le plus répandu. Toutes les trois secondes quelqu’un dans le monde développe cette maladie. Une enquête menée en 2018 a estimé que plus de 9000 personnes sont atteintes au Luxembourg. L’âge étant considéré comme le facteur de risque le plus important, ces chiffres vont considérablement croître dans les décennies à venir du fait de l’augmentation de la durée de vie. Les patients souffrent de graves problèmes de mémoire, d’un déclin cognitif et de symptômes neuropsychiatriques. Si les symptômes cliniques sont bien identifiés, les mécanismes moléculaires entrainant le dysfonctionnement du cerveau sont encore mal compris. Pour cette raison, il n’existe pas encore de traitement curatif, ni de médicament capable de ralentir la progression de la maladie. Au LCSB, nous étudions les troubles neurodégénératifs et les mécanismes sous-jacents, avec l’espoir de pouvoir à terme développer de nouvelles façons de traiter ces maladies.

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Une plongée dans le cerveau

La maladie d’Alzheimer est complexe et de nombreux facteurs contribuent à son apparition. Pendant plusieurs années, la communauté scientifique s’est essentiellement concentrée sur l’accumulation anormale d’une protéine, la bêta-amyloïde. Cette accumulation était considérée comme la cause de la détérioration des neurones dans le cerveau des patients atteints par la maladie. Nous savons aujourd’hui qu’il s’agit seulement d’une des pièces du puzzle. En dehors des neurones, le cerveau contient des cellules gliales. Elles sont dix fois plus abondantes que les cellules nerveuses, et assurent des fonctions clés. Les astrocytes par exemple fournissent l’énergie et les nutriments aux neurones et régulent leur activité. Les cellules microgliales sont les cellules immunitaires du cerveau qui, en condition normale, le défendent contre les pathogènes. Au LCSB, les scientifiques étudient le rôle de ces différents types de cellule dans la progression de la maladie.

Afin de comprendre comment les cellules gliales contribuent à l’apparition de la maladie et à son évolution, nous devons observer en détail le cerveau malade. Et plus particulièrement l’hippocampe, la zone du cerveau responsable de la formation de nouveaux souvenirs, qui est très vulnérable à la maladie d'Alzheimer. À cette fin, nous analysons des échantillons de cerveaux humains. Ils proviennent de patients ayant fait le choix de léguer leur cerveau à la science après leur décès : un don précieux pour la recherche. Jusqu’à présent, ces échantillons étaient fournis par la banque de cerveaux de Montréal au Canada. Une banque de cerveau est actuellement en cours de création au Luxembourg, une initiative importante pour certains de nos projets de recherche et dont nous sommes très heureux.

Nous utilisons des microscopes à très haute résolution pour observer ces tissus et étudier comment la forme et les fonctions des cellules gliales changent au fur et à mesure de la progression de la maladie. Nous comparons aussi les échantillons à des tissus provenant de cerveaux en bonne santé ou atteints par d’autres types de démence. Ces microscopes nous permettent de zoomer sur des structures de taille nanométrique présentes à l’intérieur des cellules. Grâce à des techniques informatiques comme l’intelligence artificielle, nous pouvons aussi comparer des dizaines de millier de cellules en même temps, et avoir un aperçu de leur rôle dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons par exemple trouvé que des groupes de cellules microgliales et d’astrocytes deviennent toxiques et pourraient ainsi accélérer la détérioration des neurones.

Les femmes plus concernées que les hommes

Hommes et femmes sont inégaux face à la maladie d’Alzheimer. Les femmes âgées sont touchées bien plus fréquemment que les hommes de la même génération : deux tiers des patients sont des femmes. On sait que l’espérance de vie des femmes est plus longue mais cela n’explique pas entièrement la différence observée entre les deux sexes. Le Dr Enrico Glaab, chercheur au LCSB, a étudié cette divergence entre hommes et femmes, et plus particulièrement le rôle du gène USP9. En 2013, ses travaux lui ont permis de remporter, face à une équipe de Harvard, le « Global NeuroDiscovery Challenge » organisé par la fondation Geoffrey Beene. Il a notamment montré que le gène USP9 a des propriétés différentes chez les hommes et les femmes touchés par la maladie. En réalisant des expériences sur des poissons-zèbres et des cultures cellulaires, lui et ses collaborateurs ont découvert que ce gène joue un rôle dans la régulation d’une protéine associée à la maladie d’Alzheimer. Cette protéine – appelée tau – s’accumule pour former les enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques du cerveau des patients. Enrico Glaab et ses collègues ont déchiffré les processus moléculaires au travers desquels USP9 pourrait contribuer aux différences existant entre les hommes et femmes atteints par la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats font d’USP9 une cible intéressante pour de futurs traitements. Ils ont également découvert une variation dans le gène ADAM 17 qui est associée à une forme héréditaire et tardive de la maladie.

Prévenir la démence

Traitement et prévention vont de pair. Le LCSB est ainsi en charge du Programme Démence Prévention (pdp) financé par le ministère de la Santé luxembourgeois. Ce programme vise à retarder l’apparition de la démence chez les personnes présentant des troubles cognitifs légers, en ciblant des facteurs de risque tels que l’obésité, l’hypertension, le diabète ou encore la dépression. Le tabagisme et le manque d’exercice, ainsi que les problèmes de surdité et d’isolation sociale sont quelques-uns des autres facteurs sur lesquels il est possible d’agir.

Les médecins peuvent proposer à leurs patients souffrant de troubles cognitifs légers et étant à risque pour la démence de participer au Programme Démence Prévention. Au sein du programme, les patients passent des tests de mémoire, d’attention et de langage, accompagnés par un questionnaire sur leur style de vie. Cette évaluation permet de définir quelles mesures concrètes peuvent aider à prévenir l’apparition de la démence : recommandations alimentaires, activités de groupe comme des cours de sport, ou encore entraînement pour la mémoire. Les participants reçoivent des bons pour participer aux différentes activités conseillées pour diminuer leurs facteurs de risque. Chaque cas de démence empêché grâce au pdp est une petite victoire !

La recherche sur la maladie d’Alzheimer menée au LCSB est soutenue par l’initiative « Espoir en tête » du Rotary, des dons privés, la fondation Gustave et Simone Prévot, la fondation Geoffrey Beene et le ministère de la Santé luxembourgeois.